부산대 연구팀, 호르몬 불균형 의한 침샘 손상 기전 밝혀

폐경 후 바짝바짝 입 마름, 구강건조증 원인이 밝혀졌다.

부산대학교(총장 최재원)는 치의학전문대학원 김형식 교수와 의과대학 이비인후과학교실 이병주 교수 연구팀이 폐경 후 구강건조증의 원인을 밝혀내고, 이를 제어할 수 있는 새로운 치료 가능성을 제시했다고 4일 발표했다.

연구팀은 폐경 후 침샘 조직 내에 TGF-β2(Transforming Growth Factor-beta 2, 형질전환 성장인자-베타2)가 증가함에 따라 철 이온의 세포 내 균형이 무너지고 철 의존성 세포사멸 방식인 페롭토시스(ferroptosis)에 의해 침 생산을 담당하는 선포세포가 죽게 된다는 것을 발견했다.

페롭토시스(ferroptosis)은 철분 의존성 세포사멸 방식을 말하며, 선포세포는 침샘을 구성하는 세포 중 침을 생산하는 기능을 담당하고 있는 세포를 의미한다.

‘구강건조증’은 침샘의 기능이 저하돼 발생하는 질병으로 폐경 후 여성에서 특히 유병율이 높은 것으로 보고되고 있다.
침샘 기능의 저하는 목마름, 삼킴 및 미각 장애, 구취, 구강 내 염증, 충치 등의 증상을 야기하며 환자의 삶의 질을 크게 저하시키지만 지금까지의 치료는 일시적인 증상 완화에만 집중해 왔다.

이에 연구팀은 구강건조증의 근원적 예방과 치료 기술을 제시하기 위해 철 의존성 세포사멸이 침샘 손상의 주요 원인임을 밝히고, 이를 제어하기 위한 새로운 시도를 했다.

연구팀은 난소절제술을 받은 마우스 모델에서 침샘 기능이 저하되는데, 이때 침샘 조직 내에서 TGF-β2 신호와 철 의존성 세포사멸인 페롭토시스가 활성화돼 있음을 발견했다.

또 동물 모델에서 발견한 활성화 기전을 구체화하기 위해 마우스 및 사람의 침샘 오가노이드를 제작했으며, TGF-β2가 침샘 상피세포에서 세포 내 철 이온의 저장·재사용 기전을 교란해 페롭토시스에 의한 세포사멸을 유도한다는 것을 입증했다.

오가노이드(organoid)는 줄기세포를 3차원 배양해 세포의 자가 조직화를 유도함으로써 제작 가능한 장기유사체다.

최종적으로 연구팀은 동물실험을 통해 페롭토시스 억제제(liproxstatin-1)가 구강건조증 예방에 효과적일 수 있음을 확인했다.
즉 페롭토시스 억제제 투여를 통해 난소절제 후 감소하는 침샘의 침 분비량과 선포세포의 분포 면적이 모두 보존됨을 확인했다.
또 환자의 조직을 분석함해 새롭게 규명한 기전에 의해 환자의 침샘이 손상돼 있음을 확인했다.
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이번 연구는 폐경 후 구강건조증의 근본적인 원인을 규명하고, 이를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 가능성을 제시했다.
특히 철 의존성 세포사멸이나 사멸을 유도하는 신호를 억제함으로써 침샘 기능을 회복시킬 수 있다는 점에서 구강건조증 치료에 새로운 접근법을 제시했다.
눈물샘과 같은 다른 외분비샘도 침샘과 매우 유사한 구조와 기능을 가지고 있기 때문에 이러한 발견은 다른 외분비샘의 기능 저하로 인한 질환에도 확장돼 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

김형식 부산대 교수는 “이번 폐경성 구강건조증 연구결과를 통해 노인성 구강건조증 해결의 실마리가 보이기 시작했으며 후속 연구를 통해 발굴한 기전이 일반적인 노인성 구강건조증에 공통적으로 관찰되는지 확인할 계획”이라고 말했다.

이번 연구는 ‘TGFβ2-Driven Ferritin Degradation and Subsequent Ferroptosis Underlie Salivary Gland Dysfunction in Postmenopausal Conditions’라는 제목으로 국제학술지 ‘Advanced Science’ 10월 31일 자에 게재됐다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 바이오·의료기술개발사업(줄기세포 ATLAS 기반 난치성 질환 치료기술개발) 지원을 받았으며, 부산대 치의학전문대학원 오수정 박사과정생과 신예영 박사가 제1저자, 의과대학 이병주 교수, 치의학전문대학원 서유진 박사, 김형식 교수가 교신저자로 수행했다.